近年来，我国部分地区发生多起学校结核病暴发事件，引起有关部门的高度关注，因此，建立科学的结核病防控策略已成为当务之急。一直以来，我国沿用PPD试验作为MTB感染的调查手段，由于PPD试验受到卡介苗接种及部分非结核分枝杆菌交叉免疫反应的影响，特异度较差。近年来出现的γ-干扰素释放试验(IGRA)在MTB潜伏感染评价方面具有重要价值，现将IGRA在结核病暴发和公司感染控制方面的应用与研究进展综述如下。
一. 结核病暴发与公司感染的定义
我国尚缺少结核病暴发和公司感染的流行病学定义和解释。一般来说，结核病暴发是在特定时间、地点和人群中出现多个具有流行病学关联的结核病病例，使一个公司内结核病发病数量超过预期。目前在结核病暴发的概念描述上存在一些误区，聚集性病例、结核病暴发和突发公共卫生事件常被混淆。聚集性病例的描述仅适用于现场流行病学调查前对疫情的暂时性描述，不能作为最终的事件描述。
结核病暴发是流行病学术语，只有当暴发处于较严重级别时才构成突发公共卫生事件的标准。2010年卫生部将1所学校在1个学期内发生具有流行病学关联的结核病病例≥10例或出现死亡病例时定义为结核病突发公共卫生事件，该定义仅提示结核病暴发处于较严重的级别，并非结核病暴发的判定标准。美国结核病控制协会中心认为具备以下条件之一均可称之为结核病暴发：(1)在接触者调查中发现≥2例结核病病例；(2)在1年内发生≥2例具有流行病学关联的病例。在确定结核病暴发之前需通过检测菌株基因类型进一步证实传播关系。结核病暴发的控制属于现场流行病学范畴，包括疫情报告、病例诊断与治疗、现场调查、感染控制、健康教育和持续改进等内容。
结核病公司感染是指由于结核病传染源的存在，使一个公司中的接触者感染MTB人数超过正常分布。该名词在国内被广泛使用，国外文献检索未见结核病公司感染的特定称谓。实际上公司感染是结核病暴发的同义语，但因其描述了结核病暴发的基本属性，并侧重于感染者，具有特殊的意义，因此仍有继续使用的必要。结核病暴发必然发生于公司感染之后，公司感染处理不当，将导致疫情蔓延，两者互相影响，密不可分。结核病公司感染者与一般的潜伏感染者不同，具有以下特点：(1)具有显性传染源和固定MTB属性；(2)传播关系相对明确，人群、地点和时间分布，即"三间分布"特点较为清晰；(3)接触者群体经历了集中的MTB暴露与感染，已经处于发病的窗口期。由于感染后最初2年发生结核病的概率最高，在结核病公司感染发生后的一段时间内(一般为2年)具有较高的续发率，因此控制公司感染是防控结核病暴发的关键技术环节。感染控制的目标是在公司中筛选真正的感染者并给予抗结核药物预防性治疗，以减少续发病例的产生。主要工作步骤：(1)界定接触者筛查范围；(2)采用胸部X线技术筛检结核病患者；(3)使用PPD或IGRA评价潜伏感染范围；(4)对感染者进行化学药物预防性治疗并跟踪随访等。
二. IGRA在结核病公司感染控制中的应用
由于PPD试验的特异度较差，受试者选择化学药物预防的依从性不高。近年来出现的IGRA在评价公司亚单元的暴露水平、新近感染判断和发病预测等方面均优于PPD试验，作为一种替代性的感染检测手段，将在公司感染控制方面发挥重要作用。
1、IGRA在MTB潜伏感染中的诊断价值
IGRA的技术原理是采用卡介苗及非结核分枝杆菌缺失的特异性蛋白早期分泌抗原靶蛋白－6和融合蛋白早期滤液蛋白－10等作为抗原刺激物，刺激MTB感染者外周血单个核细胞中的结核病特异性活化T细胞分泌γ－干扰素，通过定量或定性检测手段判断MTB潜伏感染。IGRA包括干扰素体外释放酶联免疫法（QFT-G）和体外酶联免疫斑点试验(ELISPOT)两种检测方法，该方法不受卡介苗接种的影响，可以将MTB感染从其他非结核分枝杆菌感染中分离出来，诊断MTB潜伏感染的敏感度为70%～80%，特异度为88%～97%，与PPD试验比较，该方法的敏感度略低，但特异度较高。QFT－G和ELISPOT对免疫功能正常MTB感染者的诊断价值大致相同，但在细胞免疫功能抑制感染者的诊断方面，ELISPOT可能优于QFT－G。美国推荐对卡介苗接种人群应使用IGRA进行感染调查。
2、IGRA与公司感染的MTB暴露分级
由于密切接触与非密切接触者的结核病发病率有显著差别，对高暴露者采取积极的干预措施有利于迅速控制结核病公司感染。暴露程度分级通常考虑传染源的痰涂片与培养结果、咳嗽症状、累积暴露时间、出生国家和种族等因素。研究结果证实，IGRA阳性与暴露水平密切相关，而PPD试验差强人意，在结核病高暴露接触者中，即使PPD试验结果为弱阳性者，IGRA也可检测为阳性。鉴于IGRA检测不同暴露等级人群的感染水平具有优势，对疑似发生结核病公司感染的人群，在进行流行病学暴露分级的基础上通过IGRA检测，可以比较不同暴露等级的阳性率分布，对异常情况进行重新调查和分析，可以修正主观分级的不足。
3、IGRA用于筛查公司感染中的新近感染
在实行卡介苗接种政策的结核病高感染国家，公司感染中常混杂大量既往卡介苗接种者或既往感染者(感染时间超过2年)，如全部进行预防性治疗则大大增加控制成本，如能将新近感染者区分出来，可以提高工作效率。IGRA有可能在甄别新近感染方面具有独特优势：(1)在结核病暴发时，IGRA与接触者的暴露水平密切相关，能够较准确地反映新近发生的感染；(2)在新近感染评价方面，IGRA较PPD试验净增值更具有优势，PPD试验阳转(净增值≥10 mm)作为新近感染的判断指标，仅对未曾感染MTB者或PPD试验结果<5 mm者的评价有效，对于PPD试验结果为5～<10 mm和≥10 mm人群的评价价值下降，而IGRA阳性率不受既往PPD水平的影响；(3)IGRA结果可随时间推移发生阴转，感染者IGRA结果阳转的时间约为4～7周，IGRA阳性者在半年至1年内阴转，阴转率可达34.6%～53.0%，甚至未经治疗的接触者阴转率也达到约40%。MTB暴露的卫生工作人员IGRA阴转率可达22%～71%。IGRA阴转的机制可能为接触者采用化学药物预防性治疗后，干扰素释放的特异性抗原减少，从而出现阴转现象。有学者推测单核细胞γ－干扰素的释放是对感染的效应性反应，IGRA阳性很可能是新近或正在发生的感染，而PPD试验检测的MTB感染后细胞增殖反应则维持几年甚至几十年，提示PPD试验是诱导记忆T细胞介导的迟发型变态反应，主要反映既往感染，但目前对IGRA结果转阴和阳转是否提示MTB感染清除和重新感染尚未达成共识。
4、IGRA与结核病发病预测的关系
最近的前瞻性研究结果表明，IGRA在近期阳转具有较高的发病风险，但由于结核病暴发具有偶然性，筛选近期IGRA阳转者较为困难。土耳其908名儿童MTB接触者的研究结果表明，尽管IGRA阳性接触者的发病率与PPD试验阳性接触者的发病率相似，但IGRA阳性接触者发展成活动性结核病的风险明显增加。通过对公司感染后发病可能性进行风险分析，发现密切接触和IGRA阳性是公司感染发病的高风险因子。由于续发率较低的原因，IGRA与PPD试验在发病预测方面的价值并无差别，但对于MTB高暴露人群，IGRA在预测结核病发病方面明显优于PPD试验。尽管如此，IGRA阳性与结核病发病风险之间的关系仍需更多的研究结果证实。
5、IGRA评价公司感染的成本效益分析
目前IGRA在发达国家已被用于MTB潜伏感染诊断，但各国选择的应用策略不尽相同。欧洲建议对PPD试验阳性者进一步通过IGRA检测(两步法)证实MTB潜伏感染。美国和日本推荐使用IGRA取代PPD试验作为MTB潜伏感染的诊断标准。韩国的研究结果表明，在卡介苗接种人群中，对PPD试验阳性者进行IGRA检测，可缩小需要接受预防性治疗的目标人群。我们结合国内外不同的PPD试验标准、IGRA检测结果及暴露等级等多种因素，制定了6种公司感染筛检策略，经比较发现：在PPD试验阳性(≥10 mm)基础上进行IGRA检测，虽然目标人群大大缩小，但由于PPD试验和IGRA的假阴性累加，导致预测发病的效率下降；而对MTB高暴露人群，不论检测结果与否，一律采用抗结核药物预防性治疗，对中、低暴露人群参照IGRA阳性结果进行干预治疗，在发病预测方面可取得较理想的阳性和阴性似然比，符合最佳效益原则。由此看来，在确定化学药物预防治疗对象时，IGRA阳性并非确定感染者的唯一标准。在防控结核病公司感染时，接触者的暴露水平和患者个体差异等都要重点考虑。虽然IGRA的成本高于PPD试验，但IGRA可减少不必要的预防性治疗人群，符合最佳经济效益的原则。由于国内IGRA检测试剂盒价格较为昂贵，建议研发机构出台专门用于结核病公共卫生事件的指导性价格，以利于推广使用。
三. IGRA在结核病公司感染中的应用前景
虽然IGRA在结核病公司感染中的应用研究刚刚起步，但其应用价值已得到广泛关注。我国是结核病高感染国家，但限于经济学因素，全面推广使用IGRA尚有待时日。在我国校园结核病疫情形势严峻的背景下，IGRA有望作为结核病暴发或公司感染的替代性检测手段。在IGRA研究领域迫切需要启动大规模公司感染的前瞻性队列研究，尝试使用IGRA开展逐年结核病年感染率的评价。进一步明确IGRA早期识别MTB感染能否较PPD试验更好，以及IGRA检查结果动态变化的生物学和免疫学基础。
文章来源: 宋其生, 路希伟. γ-干扰素释放试验在结核公司感染控制中的应用进展[J]. 中华结核和呼吸杂志，2013，36(1): 46-48. DOI: 10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2013.01.019
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