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近年来，大量的新型分子标志物被发现，尤其是高通量研究手段的出现，对非编码RNA的认知，对凋亡、坏死性凋亡与自噬调控作用的了解，以及新型脂肪因子的发现，为疾病在代谢方面的发生机制提供了全新的“视界”。在临床应用方面，不断有代谢性疾病的新的靶向药物上市，有新的治疗方式出现。以糖尿病为例，临床糖尿病治疗中针对远期效应的强化降糖，生活方式干预对糖尿病的预防作用，糖尿病的个体化治疗，以及针对真实世界的大型观察性研究和登记数据库的应用，极大推动糖尿病的临床发展，也使我们对糖尿病的认知有了新的高度，对糖尿病的个体化治疗、个体化达标和远期预后，有了新的认识，有助于更具有针对性的预防和控制。

2015（第二届）代谢与疾病多学科研究论坛将汇聚内分泌、心血管、肿瘤等多个领域代谢研究的同仁，通过交叉结合、相互引智、协同携手，共同提高中国代谢研究的水平，推动代谢性疾病治疗的发展。

据生物谷编辑以下内容为本次论坛的嘉宾演讲摘要，供大家提前学习研究：

演讲师：管又飞深圳大学医学部

The prevalence of metabolic syndrome (MetS) is increasing worldwide in both developing and developed countries. MetS comprises a cluster of metabolic diseases including insulin resistance， obesity， type 2 diabetes， hypertension， hyperlipidemia and nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Among them， NAFLD consists of a disease spectrum ranging from simple steatosis (fatty liver) and nonalcoholic steatohepatitis to fibrosis and cirrhosis. NAFLD has become the leading cause of chronic liver diseases as well as liver-related morbidity and mortality worldwide. NAFLD is also associated with increased risk of cardiovascular diseases， hyperlipidemia， and type 2 diabetes. Insulin resistance in adipose tissues and the liver plays crucial roles in the progression of NAFLD. The family with sequence similarity 3 (FAM3) gene is a cytokine-like gene family with four members designated FAM3A， FAM3B， FAM3C， and FAM3D， respectively. Increasing evidence suggests that the FAM3 gene family members are involved in the pathogenesis of NAFLD. In particular， FAM3A and FAM3B are important regulators of glucose and lipid metabolism. FAM3B mediates insulin resistance and hepatic lipogenesis via increasing PPARgamma and FOXO1 expression. In contrast， FAM3A may attenuate insulin resistance and hepatic steatosis through increasing PI3K/Akt activity. This talk will discuss the latest findings regarding the role of FAM3A and FAMB in hepatic lipid metabolism and in the pathogenesis of NAFLD and other related metabolic disorders.

演讲师：韩晓南京医科大学

胰岛素是机体内调节血糖稳态、促进合成代谢、调节细胞分化生长的重要激素，其释放过程受到葡萄糖、氨基酸、神经递质、激素等精确调控。胰岛β细胞功能损伤是各种类型糖尿病发病的基本环节，其确切分子机制至今尚未完全阐明。

在我们运用ChIP-DSL 芯片技术筛选出的189个FoxO1可能的下游靶基因中，钙／钙调蛋白依赖性丝氨酸蛋白激酶CASK（calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase）的转录水平在脂肪酸处理后发生明显变化。CASK在神经元中表达丰富而且发挥重要功能，研究结果较多，它具有参与细胞内外信号传递、细胞核内基因转录调控、神经递质的转运和释放、突触后膜的信号传递的重要功能。我们的研究结果表明，CASK在胰岛β细胞内大量表达，且在棕榈酸处理后的细胞应激状态下表达减弱并发生胞内定位改变，该过程与棕榈酸处理后胰岛细胞的胰岛素分泌量的减少有关；萤光素酶报告基因实验显示，在棕榈酸处理后，CASK基因启动子区的活性也呈现时间和浓度依赖性的降低，这与棕榈酸作用下CASK的mRNA 水平和蛋白表达水平的下降一致；我们通过染色质免疫共沉淀（ChIP）实验确认，FoxO1与CASK基因的启动子区存在结合，并且这一结合能力在棕榈酸刺激之后有一定增强，过表达及持续活化FoxO1可同样导致 CASK基因启动子区活性的下降以及 mRNA 和蛋白表达水平的降低，而干扰 FoxO1不仅可以升高CASK在基础本底水平上的表达，可以部分逆转由棕榈酸刺激引起的CASK表达水平的降低。这些结果说明CASK的转录活性和表达受到转录因子FoxO1 的调控，是 FoxO1 的下游靶基因，且转录因子FoxO1对CASK转录活性的抑制作用与CASK基因启动子区的表观修饰有着密切的关系。

演讲师：柯尊记上海中医药大学

演讲摘要：阿尔茨海默病（Alzheimer disease， AD）是最常见的衰老相关的神经退行性疾病，是一种以慢性进行性认知损伤为特征的老年性疾病。临床上，AD主要表现为认知能力下降，进行性记忆减退，性格改变，语言功能障碍，最终发展为痴呆，丧失独立生活能。病理学上，AD主要表现为沉积在细胞外的淀粉样蛋白斑；细胞内的神经纤维缠结；基底前脑的胆碱能神经元选择性死亡。 AD的发病机制是当今神经科学的研究热点，淀粉样蛋白假说是AD的核心学说。？淀粉样多肽（？-amyloid peptide，A？）是生理代谢的自然产物，由淀粉样前体蛋白经不同的内切蛋白酶催化剪切而形成。氧化应激是A？产生和A？细胞毒性作用的重要病理生理学过程。我们假设代谢损伤是AD的关键病理生理学过程，是产生AD相关脑病理学改变的根源。基于这种假设的研究发现，氧化代谢紊乱、氧自由基产生增加、免疫/炎症反应是选择性神经元死亡的重要病理生理过程；内质网应激、未折叠和错误折叠蛋白累积、caspase-12激活是参与代谢性氧化损伤引起的神经元死亡的主要细胞机制；依赖双链RNA的蛋白激酶磷酸化是代谢性氧化损伤引起神经元死亡的原因之一；提出纠正代谢性氧化损伤是延缓衰老引起神经元死亡的重要策略。证实了神经元产生的单核细胞趋化因子，是氧化代谢紊乱诱发免疫/炎症反应的开关分子。发现氧化代谢紊乱可以通过增强β分泌酶的活性增加β淀粉样蛋白的产生，从而加速神经元病变的发展过程。保持健康的生活方式，维持代谢平衡可能是防治阿尔茨海默病的重要策略。

演讲师：李连喜上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科

演讲摘要：糖尿病大血管病变是糖尿病患者致死、致残的主要原因。糖尿病大血管病变主要包括冠状动脉疾病和外周血管疾病，其危险因素及致病机制目前仍未彻底阐明。研究发现炎症、肥胖、代谢综合征、尿微量白蛋白尿等与糖尿病大血管病变密切相关。近年研究发现，表观遗传学改变在糖尿病大血管病变发病中起重要作用。因此，DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA等表观遗传学改变可能通过炎症调控、代谢记忆效应等参与了糖尿病大血管病变的发生及发展，而其相应的表观遗传学改变在临床中也有望作为标志物用于糖尿病及糖尿病大血管病变的诊断及预后判断。

演讲师：李于中科院上海生命科学研究院

The metabolic defects of obesity and type 2 diabetes， characterized by insulin resistance， nonalcoholic fatty liver disease， and dyslipidemia， lead to an increased risk of cardiovascular disease. AMPK has emerged as a critical mechanism for salutary effects of polyphenols on lipid metabolic disorders in diabetes. Sterol regulatory element binding protein (SREBP) is a key lipogenic transcription factor that is nutritionally regulated by glucose and insulin. Previous studies have shown an inverse correlation between AMPK and SREBP-1c activities in hepatocytes and in livers of refed mice and ethanol-fed mice. However， it is largely unknown how AMPK regulates SREBP activity in the control of lipid homeostasis， especially in the insulin-resistant state. An unanswered but important question is how elevated sterol and cholesterol levels， a condition that is known to negatively regulate SREBP proteolytic cleavage， lead to the dysregulation of SREBP and lipogenesis in type 2 diabetes. This talk will discuss the molecular mechanisms of AMPK inhibition of SREBP-dependent hepatic lipogenesis are implicated in the development of insulin resistance. This talk will characterize AMPK as a direct upstream kinase of SREBP and discuss the integrated inhibition of AMPK and activation of SREBP-dependent hepatic lipogenesis are implicated in the development of insulin resistance.

演讲师：刘丽梅上海交通大学附属第六人民医院、上海市糖尿病研究所

演讲摘要：最新流行病学调查研究表明，中国人糖尿病患病率已从9.7%上升至11.6％，其中青少年糖尿病发病率急剧上升是其显着特点。青少年的成人起病型糖尿病（MODY）是胰岛β细胞功能遗传缺陷的、呈常染色体显性遗传的、单基因型特殊类型糖尿病。迄今为止，病因学研究已发现至少存在13种MODY致病基因，由美国糖尿病学会（ADA）正式命名的致病基因有7种，其余6种和其它致病基因尚有待进一步研究确定。各种MODY亚型存在显着的遗传异质性和临床表型异质性，其预后和治疗方法亦不相同。欧美高加索MODY的主要致病基因为MODY2/GCK和MODY3/HNF1A，而大多数中国以及亚洲MODY患者的致病基因尚不明确，临床上经常发生漏诊和误诊。因此，开展中国MODY人群的致病基因研究、进行MODY型糖尿病基因分型诊断，是其个体化治疗和糖尿病转化医学之迫切需要，具有巨大的临床治疗、预后和社会价值。

上海市糖尿病研究所2013年率先世界发现"中国首个MODY致病基因"KCNJ11，拓宽了中国MODY的致病基因谱，为中国乃至亚洲开展MODY型糖尿病基因诊断和个体化药物靶向治疗寻到了关键的致病基因。中国MODY基因诊断、个体化药物靶向治疗的时代已经到来！

演讲师：刘浥中科院上海生科院营养科学研究所

持续高血糖是糖尿病的重要特点和诊断主要依据，肝糖异生亢进是造成2型糖尿病空腹高血糖症的源发性原因之一，因此通过抑制肝糖异生亢进降血糖是糖尿病治疗中一个重要手段。目前研究成果已证实cAMP-PKA-CREB/CRTC2调控机制在肝糖异生信号转导中的核心地位、是血糖控制的一个全新靶点，但靶向CRTC2信号转导调节剂的系统研究极少。传统中药有多靶点的优势，多种临床有效、低毒的天然降糖药物（如蜂胶、地黄、黄连等)中极有可能蕴藏着靶向CREB/CRTC2通路的调节剂。我们利用已探明的CREB/CRTC2作用机制，采用多层次（分子、细胞及动物整体）与多手段（双报告基因、活体定位、活体成像等）相结合的方法对降血糖天然产物以及小分子化合物进行筛选，发现了靶向CREB/CRTC2介导的肝糖异生的调节剂，并阐明了其在不同水平上作用的分子机理，为开发具有自主知识产权的靶向肝糖异生的新型降糖药物奠定基础。

演讲师：吕建新温州医科大学，检验医学教育部重点实验室

演讲摘要：线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）水平异常最早被发现与一些遗传性线粒体脑肌病的发生直接相关。现如今，研究发现包括肿瘤和糖尿病等疾病在内的多种代谢性疾病的发生与OXPHOS水平的改变也存在密切的联系。以癌症为例，为适应癌细胞在快速分裂过程中对各类大分子物质的需求，癌细胞的显着特点就是其代谢方式从OXPHOS向有氧糖酵解转变从而使得细胞能够更多的进行合成代谢而非分解代谢。因此，那些OXPHOS异常偏低的细胞相较于其他细胞也更易发生癌的转化。过去，线粒体内OXPHOS水平的大小通常被简单的认为由位于线粒体内膜上的各OXPHOS复合体的含量所决定。但是，我们仍不清楚OXPHOS复合体在代谢物相关应激条件下是否有一套完整的自身调控机制来主动调节线粒体内的OXPHOS水平。因此，深入探讨OXPHOS复合体在代谢相关应激条件下对OXPHOS水平的调节机制将有助于我们明确代谢性疾病发病的分子机制、为代谢性疾病的治疗提供新的思路。

演讲师：彭永德上海交通大学附属第一人民医院

演讲摘要：近年来研究显示肠道菌群的结构失衡，破坏肠屏障，导致机体慢性低度炎症状态，从而成为糖尿病等多种代谢性疾病发生的诱因。胃肠道是人体最大最复杂的内分泌器官，分泌超过40种激素。肠道激素是脑-肠-外周组织轴的信使。多种胃肠道激素参与糖脂代谢，调节食欲、食物分解与吸收、控制能量代谢及储存。肠道除作为体内最大的内分泌器官外，同时是体内细菌定植的主要场所，肠道定植的细菌数量巨大，具有多样化、复杂性和动态性的特点。人体肠道中存在着除人体自身以外的第二套基因组，即肠道菌群基因组。胃肠道微生态对人体非常重要，肠道菌群与宿主处于共生的状态，肠道菌群对宿主发挥增强肠道屏障功能、参与营养吸收及代谢、延缓衰老、和抗肿瘤作用。

通过一套以肠道菌群为靶点的糖尿病营养治疗方案，系统评估以肠道菌群为靶点的糖尿病营养治疗方案的疗效与可行性。研究患者肠道菌群得到改善后，糖尿病及其并发症是否可以得到缓解，并进一步论证肠道菌群在2型糖尿病发生发展中的地位和作用。进一步研究有害的肠道菌群作为糖尿病发病原因的可能性。

分析干预过程中肠道菌群结构、宿主代谢和炎症指标的特征性变化规律，探讨肠道菌群结构与2型糖尿病的关系；研究治疗过程中，肠道菌群功能基因及代谢路径与宿主糖脂代谢状况的关系，探讨肠道菌群参与宿主膳食代谢的机制，肠道菌群机构参与调控胃肠肽、脑肠肽、肠道通透性和脑-肠-胰岛轴生物学作用。

肠道菌群结构失调在糖尿病和代谢综合征等慢性炎症性疾病的发生、发展中具有十分重要的作用。肠道是2型糖尿病发病八重奏的重要一环，肠道激素、肠道菌群和肠道结构均参与糖脂代谢的诸多环节，肠道激素失衡能导致体重调节紊乱以及营养代谢异常。基于肠道的糖尿病治疗策略必将对防治糖尿病带来更多科学、有效的新方法。

演讲师：唐惠儒复旦大学生命科学学院

演讲摘要：肥胖由遗传和环境因素相互作用而致并能引起多种健康问题，但肥胖发生发展过程的代谢基础与规律尚需深入认识，用以认识该规律的代谢组学技术尚需进一步发展。为此，我们发展了适合肥胖研究且基于核磁共振与质谱技术有机结合的优化型代谢组整体综合检测、特殊代谢物组精密定量测量、代谢组与转录组等数据整合融合等分析技术，进而研究了肥胖前高脂饮食（HFD）对模式动物系统水平（多样品）代谢组的动态影响规律。研究发现HFD摄入导致（血、尿等）动物体液及（心、肝、肾等）多种组织代谢组显着应答，涉及糖酵解、TCA、脂肪酸与氨基酸代谢等多个代谢途径组成的整个代谢网络，其中胆碱与维生素B3代谢、肠道菌群代谢对高脂饮食诱导的肥胖发生具有重要但机理未知的作用。上述影响在HFD摄入一周内且动物并无显着体重增加的情况下即可敏感地得到检测发现并且对HFD处理有时间依赖性。HFD摄入引起多器官的氧化应激而显着降低血浆中PUFA与MUFA的比例。

演讲师：尹慧勇中科院上海生科院营养所

演讲摘要：非酒精性脂肪肝是由于脂代谢紊乱引起的肝脏疾病，包括脂肪肝、肝炎、肝硬化和肝癌。大量的流行病学证据表明非酒精性脂肪肝在西方国家中的发病率占成人的三分之一；在我国随着生活水平的提高和生活方式的转变，其发病率也逐年增加，在一些城市已接近西方国家。非酒精性脂肪肝不仅对肝功能有影响，还是糖尿病和心脑血管疾病的重要危险因素。尽管如此，由于对其发病机制缺乏完全的了解，临床诊断和干预非酒精性脂肪肝还存在很大挑战，特别是如何区分单纯性脂肪肝和脂肪性肝炎。由于脂代谢紊乱是非酒精性脂肪肝发病的重要特征，我们利用基于现代质谱技术的脂质组学和代谢组学手段在动物模型和病人中系统研究了脂代谢在非酒精性脂肪肝发病过程中的作用机制，并结合系统生物学模型发现了一个从单纯非酒精性脂肪肝往脂肪性肝炎转化的关键阶段。我们还研究了造成这个阶段的潜在的分子机制。该研究为非酒精性脂肪肝的早期预警和干预提供了可能。

演讲师：应浩中科院上海生科院营养所

演讲摘要：肝脏是机体十分重要的代谢器官，对于机体糖脂代谢的平衡以及能量稳态的维持非常重要。肝脏代谢的紊乱常会导致多种代谢性疾病的发生，比如脂肪肝、肥胖、和2型糖尿病等。肝脏miR-378/378*的表达水平会随着进食状态的不同而改变。小鼠肝脏过表达miR-378/378*时，小鼠出现肝脏胰岛素抵抗，表现为高血糖以及肝脏和血清甘油三酯减少。这一表型与胰岛素信号通路中关键基因敲除小鼠的表型相似。研究还发现，miR-378/378*对胰岛素信号通路的作用是由miR-378介导的，而且miR-378对肝脏糖脂代谢的调控作用是由靶基因p110？介导的。相反，缺失miR-378/378*的小鼠表现为胰岛素敏感性增强，低血糖以及肝脏甘油三酯升高。这些结果表明，肝脏miR-378作为胰岛素信号通路的一个重要制动因子，可以通过影响肝脏胰岛素信号通路的基础活性来调控糖脂代谢的动态平衡。进一步的研究还发现，在ob/ob小鼠肝脏中过表达miR-378/378*，可以改善ob/ob小鼠的脂肪肝。该发现提示miR-378还可以作为药物研发的靶点，用于脂肪肝的预防与干预。

演讲师：赵世民复旦大学

代谢物失调传统被认为是疾病的伴生现象。近年来发现，代谢物失调是包括肿瘤在内的人类疾病的诱因之一。系列代谢物的失调，比如异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）酶突变导致的？-酮戊二酸的降低以及2-羟基谷氨酸（2-HG）的累积，富马酸水合酶（FH）及琥珀酸脱氢酶（SDH）突变导致的富马酸和琥珀酸的累积，都可以通过降低酶底物浓度、竞争抑制组蛋白去甲基化酶以及DNA羟甲基化酶的活力来升高组蛋白甲基化及DNA甲基化的水平，或者，通过共价修饰作用于蛋白并改变蛋白质的性质。系列研究结果揭示，代谢物通过表观调控改变细胞信号，是疾病发生的重要因素之一。

演讲师：赵志刚郑州颐和医院

演讲摘要：糖尿病神经病变发病率高，危害性大，但目前的检查方法还不能较早的对其做出诊断，正像2014年EASD会议上，Solomon Tesfaye教授做的题为"糖尿病神经病变-一场伴随泪水、激情、思考模式转变的旅程"的报告：糖尿病神经病变缺乏早期诊断的特异性检测指标，新的技术、新的检查方法亟待问世。

糖尿病神经病变涉及神经系统各个部位。周围神经病变时已经存在中枢神经系统的受损。周围神经痛得源头可能在脊髓、脊髓丘脑束、神经元。利用核磁共振影像学的原理查找痛性神经病变的关键区域对揭示神经痛的机制及防治神经痛有较高的学术和影响价值。（1）脊髓MRI研究（2）丘脑光谱研究（3）MR灌注成像研究（4）脑容量分析（5）功能MRI研究，是国内外学者关注的热点。

近50%的糖尿病痛性神经病变药物治疗效果不佳，痛性神经病变往往伴有神经精神抑郁症状，病理性改变和精神因素的混杂给治疗带来了困难。所以新的技术和新的发现正挑战着传统观念，未来也许会有更有效的方法及药物防治糖尿病神经病变。Tesfaye教授牵头的与我国专家合作的Panda研究，即观察抗氧化剂对糖尿病神经痛的有效性和机制，该研究代表了同领域专家学者的心声。

内容来源：生物谷